实例分析药物研发策略：全面考察到结构微调( 三 ) 作者：刘sir1、依折麦布：先导化合物的

3、构效关系研究，结构优化

以化合物9为先导化合物，构效关系研究发现：N1位的苯环为必需基团，若用烷基、芳烷基或芳酰基代替，则活性消失，苯环上是否有取代基对活性的影响比较小。C2位的羰基为活性必需基团，将其还原为亚甲基则活性消失。C3位需为芳烷基，且R-构型的活性显著的强于S-构型，中心环与苯环间为三个碳原子时，活性最佳。C4位的苯环为必需基团，S-构型为优势构象，且对位的甲氧基取代可提高生物活性。四元中心环若扩大成五元γ-内酰胺或其他五元杂环仍有活性，但活性弱于四元环。

4、体内代谢研究，结构微调

为进一步研究衍生物的体内代谢方式，研究者设计了对衍生物9和胆固醇分别进行了3H标记和14C标记，并利用肠套管和胆道改道的大鼠模型，来评价衍生物9的代谢位点及代谢产物。研究发现，C3位甲氧基代谢为羟基得到的化合物10是一个重要的活性代谢产物，同时试验还证明了衍生物9和10的作用部位为肠壁和肠腔处抑制了促进胆固醇吸收的转运蛋白，而并非ACAT酶。为进一步研究衍生物10是否还会有其他的活性代谢产物，合成了一系列的羟基化合物(11-16)，其中侧链引入羟基后活性最高(14)。为阻止C1和C3位苯环发生代谢，在其苯环上引入氟原子，得到化合物(17)，研究发现，该化合物的口服生物利用度F =35%～65%，血浆蛋白结合率90%，半衰期t1/2= 19～30 h，肾脏排泄11%，粪排泄78%。符合作为候选药物的条件，将其命名为依折麦布(ezetimibe) 进入临床研究。经过三期临床研究，依折麦布于2002年被批准上市，临床用于阻止机体对膳食中胆固醇的吸收，可单剂应用或与他汀或贝特类药物合用，治疗高胆固醇症。