实例分析药物研发策略：全面考察到结构微调作者：刘sir1、依折麦布：先导化合物的

作者：刘sir

1、依折麦布：先导化合物的获得

通过随机筛选，先灵葆雅公司发现苯乙胺类衍生物(1)对胆固醇酰基转移酶(ACAT)有一定的抑制活性。在此基础上进行了一系列的构效关系研究，发现化合物2对ACAT具有较强的抑制活性(IC50= 0.9 μmol·L?1)，大鼠灌胃试验发现，50 mg·kg?1的灌注量可降低高胆固醇大鼠肝脏中80%的胆固醇酯，但是缺点是对大鼠血浆中胆固醇的影响不明显。科研人员通过全面观察发现，该衍生物具有较强的柔性，含有8个可旋转键，故将其支链环合降低其柔性，得到一系列的二氢茚胺(3)、四氢异喹啉 (4,5)和氮杂环丁烷(6)化合物。生物活性测定发现，化合物3a对ACAT具有最强的抑制活性(IC50=50 nmol·L?1)，该衍生物降低肝脏胆固醇酯水平达88%，但是非稠合性氮杂环衍生物6对ACAT仅保留了微弱的抑制活性。

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