2021ASCO丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总( 八 )

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一项真实世界研究背景：MET扩增是介导EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药的重要机制。到目前为止，由于缺乏大型队列或对照试验的临床数据，尚未就该亚组患者的标准治疗策略达成共识。在我们的临床实践中，针对EGFR-TKI治疗后MET扩增介导的疾病进展患者，通常有三种治疗方案可用：EGFR-TKI和MET-TKI联合治疗、MET-TKI单药治疗或化疗。我们的研究旨在比较这三种治疗方案的有效性。
方法：本研究纳入了既往EGFR-TKI治疗后因MET扩增出现疾病进展并在2015年3月至2020年3月期间接受治疗的70例EGFR突变型晚期NSCLC患者。其中38例接受EGFR-TKI联合克唑替尼治疗， 10例接受克唑替尼单药治疗， 22例接受含铂双联化疗。对血液和组织活检样本进行体细胞突变谱分析。还在12例患者中探索了联合靶向治疗的耐药机制。
研究结果：EGFR-TKI + 克唑替尼组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为47.5%和84.0% ，克唑替尼单药治疗组ORR和DCR分别为40.0%和70.0% ，化疗组ORR和DCR分别为18.2%和50.0% 。 EGFR-TKI + 克唑替尼组ORR（p = 0.026）和DCR（p = 0.016）显著优于化疗组，但与克唑替尼单药治疗组无统计学差异（ORR ， p = 0.73；DCR ， p = 0.39）。 EGFR-TKI + 克唑替尼组的无进展生存期（PFS）显著长于克唑替尼单药治疗组（5.0 vs 2.3个月， p = 0.004）或化疗组（5.0 vs 2.9个月， p = 0.036）的患者，但总生存期相当（10.0 vs 4.1 vs 8.5个月， p = 0.088）。 TP53突变（58.5%）和EGFR扩增（42.9%）是三个队列中两种常见的并发突变。 EGFR-TKI + 克唑替尼组中并发TP53突变（n = 17）（6.0 vs 2.3 vs 2.9个月， p = 0.009）或并发EGFR扩增（n = 13）（5.0 vs 1.2 vs 2.4个月， p = 0.016）患者的PFS显著延长。 EGFR-TKI + 克唑替尼治疗的获得性耐药的潜在分子机制包括EGFR T790M（n = 2）、EGFR L718Q（n = 1）、EGFR S645 C（n = 1）、MET D1228H（n = 1）、BRAF V600E（n = 1）、NRAS Q61H（n = 1）以及KRAS（n = 2）、ERBB2（n = 1）、CDK4（n = 1）和MYC（n = 2）扩增。
结论：本研究是迄今为止最大的队列研究，提供了真实世界的临床证据，即EGFR和MET同时抑制可改善既往EGFR-TKI治疗后发生MET扩增的EGFR突变型NSCLC患者的临床结局，表明EGFR-TKI和MET-TKI联合方案可能是该患者亚组的更有效治疗策略。（#9043）
SHR-1701 尽管开发了针对具有EGFR突变（EGFR +）的晚期NSCLC的靶向治疗，但获得性耐药仍不可避免。免疫检查点抑制剂作为单一疗法疗效有限。在免疫抑制中起关键作用的TGF-β途径的阻滞可能会增强肿瘤对PD-1/PD-L1单抗的反应。 SHR-1701是一种靶向PD-L1和TGF-β的双功能融合蛋白，用于EGFR突变的晚期NSCLC：数据来自一项多队列、“3+3”Ⅰ期研究。在剂量递增和剂量扩展期间，共招募了30例晚期EGFR经治的NSCLC患者，确定30 mg/kg Q3W作为II期参考用量（RP2D）。