PD-1 作用机制以及临床表现差异——“性”相近，“效”相远：PD-1 治疗迷局如何破？( 二 )

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抑制 PD-1/PD-L1 信号通路
——让肿瘤细胞“无所遁形”
破解免疫治疗的“谜题” ，要从“作用机制”入手，而“故事”的开端，要从肿瘤细胞的免疫逃逸说起。
肿瘤细胞由正常细胞发生基因突变产生，并产生肿瘤特异性抗原，其被抗原呈递细胞(APC)识别、捕获并呈递给 T 细胞。 T 细胞活化需要 APC 与 T 细胞表面的共刺激分子相互作用。
负调控共刺激分子通常也被称为免疫检查点，主要用于限制免疫系统的过度激活，而 PD-1 即为最重要的免疫检查点之一，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和肿瘤相关 APC 表达 PD-L1 ，与 PD-1 结合后可诱导 T 细胞凋亡、失能、耗竭，进而抑制 T 细胞功能，实现肿瘤免疫逃逸。由此可见， PD-1 是与肿瘤细胞免疫逃逸相关的最重要的分子之一，激活 PD-1/PD-L1 信号通路有利于肿瘤细胞的免疫逃逸。
从结构上看， PD-1 胞内部分由 2 个酪氨酸残基构成， 1 个是靠近 N 端的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM) ，另 1 个是靠近 C 端的免疫受体酪氨酸依赖的转换基序(ITSM)；其中， ITIM 上的酪氨酸可恢复细胞质段的磷酸化，从而拮抗抗原受体；而 ITSM 参与 PD-1 的负性调控。
细胞外部分则是由IgV 样结构域组成，该结构域能与配体结合，进而抑制 T 细胞的活化。
当细胞表面的 PD-1 与配体偶联后，导致 PD-1 胞质区的 ITSM 结构域中的酪氨酸发生磷酸化，募集并激活胞内的蛋白酪氨酸磷酸酶 2(SHP-2) ，促进下游的 TCR/CD3 复合体和 ZAP70 分子发生去磷酸化，进而抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等的活化，抑制下游通路中 AKT、ERK 等的激活，从而进一步诱导CD8+ T细胞和 CD4+T细胞处于失活状态，抑制相关细胞因子分泌和 T 淋巴细胞增殖，起到免疫负调控作用(图 1) 。

本文插图
图1 PD-1抑制通路示意图

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阻断 PD-1 与 PD-L1 结合
——复原 T 细胞“必要”但不“充分”
在 PD-1/PD-L1 信号通路在肿瘤免疫逃逸过程中的上述机制被揭示后，人们在很长时间内认为：
只有肿瘤细胞 PD-L1与PD-1 结合时，才会产生免疫逃逸，而只要阻断 PD-L1 与 PD-1 的结合，即可阻断PD-1 通路对 T 细胞的抑制作用，恢复 T 细胞杀伤肿瘤的功能
。
因此， PD-1 抑制剂对 PD-1 与 PD-L1结合的阻断作用成为最初的关注焦点。然而，临床实践显示，各类 PD-1 抑制剂阻断效果的差异与临床疗效的差距并不匹配，这提示我们，要恢复 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，仅通过阻断 PD-1 与 PD-L1结合还远远不够。那么问题到底出在哪里?
事实上，已经发表的基础研究结果给我们提供了一系列线索。首先，