重磅！NSCLC药物发展简史( 八 )

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▲图12 肿瘤药物市场变化（2018-2019）
未来NSCLC药物全球市场中，免疫治疗药物的市场空间将会进一步上升（41%上升到60%），相应的化疗药的占比会进一步缩水，具体占比变化见图13 。 PD-1、PD-L1等免疫检查点抑制剂，目前已成为各种肿瘤的一线用药。包括处于临床研究的LAG3等免疫检查点抑制剂，它与PD-1的联用的临床疗效显示出了超高的协同作用，尤其针对PD-1、PD-L1治疗无应答或不耐受的患者人群，均可以提高他们的疗效。

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▲图13 全球NSCLC市场中各大类药物的市场占比

（2）肿瘤免疫的新靶点
a. LAG-3
LAG-3 (Lymphocyte-activation-gene-3)是一种由LAG-3基因编码，主要表达在活化的T细胞、NK细胞表面的分子蛋白，于1990年被发现。 LAG-3的主要配体是MHCII（主要组织相容性复合体II），它以CTLA-4和PD-1相似的方式负性调节T细胞的增殖与活化，也有研究表明它在抑制调节性T细胞功能中发挥作用，维持CD8+T细胞处于耐受性状态的作用等。临床前研究显示，抑制LAG-3能够让T细胞重新恢复细胞毒性作用，从而限制肿瘤的生长，成为许多制药公司肿瘤免疫疗法的靶点。
Immutep是开发用于治疗肿瘤和自身免疫疾病的LAG-3免疫疗法的先驱企业。它的管线产品聚焦LAG-3 ，疾病领域涉及肿瘤和自身免疫系统等。国际上包括默沙东、百时美施贵宝在内的多家行业巨头公司也在LAG-3抗体研发上投入巨大财力。国内的恒瑞、信达、岸迈生物等企业均有自主研发的品种涉猎了LAG-3抗体领域，再鼎和亿腾景昂等企业也有通过license in方式选择和国外生物公司进行合作开发，具体信息见表14 。

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▲表14 LAG3临床研究情况

备注：BMS：百时美施贵宝；GSK：葛兰素史克；MSD：默沙东。临床早期阶段品种，暂无临床数据，用“—”表示。
LAG-3联用PD-1治疗NSCLC是目前的热点之一。 BMS和MSD在LAG3领域依然处于领先。国内LAG3研发进度较快的公司主要有恒瑞、信达药业等。目前都处于I期，还没有更多的临床结果呈现。恒瑞和信达药业都有自主研发的PD-1 ，未来LAG3联用PD-1的临床研究可能会成为这两家公司的研发重点之一。
但LAG3的研发一波三折，近期葛兰素史克公司的研发的IMP731终止了开发，因其在溃疡性结肠炎的2期概念验证临床研究失败。未来不排除葛兰素史克会将此品种的开发重点转到肿瘤上来。 LAG3在抗肿瘤研发上，全球范围内也迟迟没有上市药物。目前最快的处于临床三期。