堵上我们的“脑洞”，竟能逆转衰老？( 四 )

但是，如果白蛋白持续渗入，星形胶质细胞和小胶质细胞就会受到过度刺激，从而释放出过量的化学物质并造成有害影响，其中也包括大量的TGF-β 。这一现象会使得许多脑细胞受到损伤，关键的神经回路被改变，引发大脑功能退化。

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这种破坏性的级联反应也出现在衰老小鼠的大脑中。我们选取了一批小鼠让它们正常地生存直至衰老，在各个时间点观察它们的大脑。结果发现，年轻小鼠的大脑中找不到白蛋白，白蛋白一般在中年小鼠大脑中开始出现。起初这种现象不是很明显，但是这时血脑屏障的完整性已经明显下降，并且随着小鼠年龄的增长变得更糟。同时我们发现，与正常小鼠相比，大脑中出现白蛋白的小鼠的记忆力明显下降。
在过去的5年里，我们已经获得了足够的证据证明这一过程也发生在人类身上。我们利用示踪分子标记了20多至70多岁的人群的血脑屏障漏洞信号。通过磁共振成像，我们可以看到，随着人们年龄的增长，血脑屏障上的漏洞会逐渐增加。
大脑再生
接下来，我们尝试在小鼠实验中逆转这一结果。尽管我们不能阻止白蛋白穿透血脑屏障，但是可以阻止由白蛋白进入大脑引发的TGF-β级联反应。为此我们构建了特殊的小鼠模型，在它们的星形胶质细胞中， TGF-β受体的相关编码基因被人为敲除了。这些小鼠和对照组在年轻时大脑中都被植入一个注射白蛋白的微型泵。
然后我们对两组小鼠进行了水迷宫测试，结果显示，对照组的小鼠很难完成水迷宫任务；但是TGF-β受体被敲除的小鼠却表现得与年轻、健康的小鼠一样，它们可以快速和准确地在迷宫中游动，而且当我们改变迷宫的配置时，它们也能够学会新的路线。通过观察它们的大脑，我们发现这些小鼠的炎症水平和异常脑电活动水平都很低。
这一结果确实令人鼓舞。但是对于人类来说，敲除一个在大脑中具有正常功能的基因现在仍然不太可行。不过，或许有一种药物可以达到这一效果。来自加利福尼亚州一家新兴药物公司Innovation Pathways的药物化学家巴里·哈特（Barry Hart）设计了一种抗癌药物，该药物可以特异性地阻断TGF-β受体的活性。哈特与我们取得了联系，建议我们在小鼠模型上尝试一种叫做IPW的药物。
当我们给开始出现白蛋白渗漏的中年小鼠服用这种药物时，它们的大脑显得更加年轻了。这些小鼠大脑中的TGF-β活性下降到了在年轻小鼠中观察到的水平，炎症标志物水平、异常的电活动和癫痫发作易感性都降低了。